A genética e a bioquímica sugerem que os cetáceos se originaram de ungulados primitivos, o que também é suportado por registro fóssil de mais de 50 milhões de anos.

O ancestral mais provável dos cetáceos é a Família Mesonychidae, mamíferos terrestres que viveram na América do Norte, Europa e Ásia. Tinham forma semelhante à um cachorro, possuíam quatro membros para se locomover, pêlos por todo corpo, dentição diferenciada, orelhas e narinas na parte frontal da cabeça.

Especula-se que os mesoniquídeos apresentavam uma vida anfíbia, como as lontras e os pinípedes atuais.